Ανεπάρκεια της Συνθετάσης του Φωσφορικού Καρβαμυλίου
ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Για να κατανοήσουμε τη χρησιμότητα του κύκλου της ουρίας, για την ανθρώπινη ζωή και την υγεία του ανθρώπινου οργανισμού θα γίνει μία αναφορά στο μεταβολισμό των πρωτεινών.
Όπως ήδη γνωρίζουμε, οι πρωτεΐνες δομούνται από αμινοξέα. Οι περισσότερες πρωτεΐνες του οργανισμού συνεχώς συντίθενται (πρωτεϊνοσύνθεση) και αποικοδομούνται (πρωτεόλυση). Στον άνθρωπο, ο
βιολογικός χρόνος ημιζωής της αλβουμίνης, μιας πρωτεΐνης του πλάσματος είναι 20-25 ημέρες. Στο χρόνο αυτό δηλαδή, η μισή ποσότητα αλβουμίνης έχει
αποικοδομηθεί και έχει αντικατασταθεί με νέο υλικό, έτσι ώστε η συνολική ποσότητα αλβουμίνης στο πλάσμα να παραμένει σταθερή. Τα αμινοξέα αποτελούν επομένως και δομικά συστατικά και προϊόντα αποικοδόμησης των πρωτεϊνών. Σε υγιείς ενηλίκους και κάτω από φυσιολογικές συνθήκες η δεξαμενή των ελεύθερων αμινοξέων ανέρχεται σε 600-700 g.
Σε υγιείς ενηλίκους που βρίσκονται σε ισορροπία,το μέγεθος της δεξαμενής των αμινοξέων να διατηρείται σταθερό.
Τα αμινοξέα που βρίσκονται σε ποσότητες μεγαλύτερες αυτών που απαιτούνται για τη σύνθεση των πρωτεϊνών και άλλων βιομορίων δεν είναι δυνατό να αποθηκευτούν, σε αντίθεση με τα λιπαρά οξέα και τη
γλυκόζη, ούτε είναι δυνατόν να απεκκριθούν από τον οργανισμό. Έτσι η περίσσεια των αμινοξέων χρησιμοποιείται ως μεταβολικό καύσιμο. Δηλαδή, μετά την απομάκρυνση της αμινομάδας και την αποβολή της από τον οργανισμό με τη μορφή της ουρίας, ο ανθρακικός σκελετός χρησιμοποιείται, είτε για τη βιοσύνθεση άλλων αμινοξέων, είτε για την κάλυψη ενεργειακών αναγκών, είτε για τη σύνθεση γλυκόζης είτε, όταν οι παραπάνω μεταβολικές ανάγκες του οργανισμού είναι καλυμμένες, για εναποθήκευση με τη μορφή λίπους.
Κατά το μεταβολισμό των αμινοξέων παράγεται αμμωνία.
Επειδή η αμμωνία είναι τοξική για το κύτταρο, ακόμα και σε σχετικά μικρές συγκεντρώσεις, πρέπει να μετατραπεί σε άλλες ενώσεις. Η τελική αποτοξίνωση της αμμωνίας, στα σπονδυλωτά της ξηράς, γίνεται με το σχηματισμό της ουρίας.Η ουρία έχει όλες τις απαραίτητες γι αυτό προϋποθέσεις: δεν έχει φορτίο, δεν είναι τοξική, διαχέεται εύκολα μέσω των βιολογικών μεμβρανών και για το λόγο αυτό αποβάλλεται εύκολα από τους νεφρούς. Η ουρία σχηματίζεται στο ήπαρ μέσω ενός μεταβολικού δρόμου, που ονομάζεται κύκλος της ουρίας και γίνεται εν μέρει στα μιτοχόνδρια και εν μέρει στο κυτταρόπλασμα.
ΚΥΚΛΟΣ ΤΗΣ ΟΥΡΙΑΣ- ΣΥΝΘΕΤΑΣΗ ΤΟΥ ΦΩΣΦΟΡΙΚΟΥ ΚΑΡΒΟΜΥΛΙΟΥ
Θα σας παραθέσουμε απλοποιημένα τον κύκλο της ουρίας για να γίνει κατανοητή η χρησιμότητα του ενζύμου,συνθετάση του φωσφορικού καρβαμυλίου.
Η ουρία συντίθεται στο ήπαρ με τα ένζυμα του κύκλου της ουρίας σε 5 αντιδράσεις. Οι τρεις από αυτές διεξάγονται στο κυττόπλασμα και οι δύο στο μιτοχόνδριο. (1)
Στη πρώτη αντίδραση σχηματίζεται το φωσφορικό Καρβαμύλιο από διοξείδιο του άνθρακα και αμμωνία.Η αντίδραση διεξάγεται στο μιτοχόνδριο και καταλύεται από τη συνθετάση του φωσφορικού καρβαμυλίου. Η αμμωνία προέρχεται από την απαμίνωση του γλουταμινικού.Για να πραγματοποιηθεί η σύνθεση ενός μορίου φωσφορικού καρβομυλίου, απαιτείται η υδρόλυση δύο μορίων ΑΤP. (2)
Στη ρύθμιση του κύκλου της ουρίας σημαντικό ρόλο παίζει το Ν-ακετυλο-γλουταμινικό, το οποίο είναι θετικός αλλοστερικός επηρεαστής της συνθετάσης του φωσφορικού καρβαμυλίου.Ο μεταβολίτης αυτός συντίθεται σε καταστάσεις έντονου καταβολισμού αμινοξέων, οπότε και η συγκέντρωση του γλουταμινικού από το οποίο προέρχεται είναι αυξημένη.
Τα άλλα ένζυμα του κύκλου αυξάνουν την απόδοση ανάλογα με τη συγκέντρωση του υποστρώματός τους. Μειωμένη δραστικότητα κάποιου ενζύμου καθυστερεί την ταχύτητα του κύκλου,με αποτέλεσμα τη συσσώρευση αμμωνίας.Υψηλή συγκέντρωση αμμωνίας μειώνει τη συγκέντρωση του α-κετογλουταρικού,οπότε επηρεάζεται η λειτουργία του κύκλου του κιτρικού οξέος.
Υψηλές συγκεντρώσεις αμμωνίας μπορούν επίσης να μειώσουν τη διαθέσιμη ποσοτήτα του γλουταμινικού με την αντίδραση που καταλύει η συνθετάση της γλουταμίνης.
Η μείωση της ποσότητας του γλουταμινικού επηρεάζει τη σύνθεση του γ-αμινοβουτυρικού(GABA),που είναι νευροδιαβιβαστής.Η μειωμένη σύνθεση GABA σε συνδυασμό με την αυξημένη κατανάλωση ATP για τη σύνθεση της γλουταμίνης στα κύτταρα του εγκεφάλου, αποτελούν στοιχεία για την ερμηνεία της τοξικότητας της αμμωνίας. (3)
Τέλος η ανεπάρκεια της συνθετάσης του φωσφορικού καρβαμηλίου κληρονομείτε με αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτήρα.
ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ- ΔΙΑΙΤΙΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Κακή λειτουργία λοιπόν ή έλλειψη ενός ενζύμου του κύκλου οδηγεί σε υπεραμμωνιαιμία που προκαλεί διανοητική καθυστέρηση, λήθαργο, εμετούς, κώμα και θάνατο. Οι κλινικές εκδηλώσεις μπορούν να εμφανιστούν σε οποιαδήποτε ηλικία(συνήθως όμως σε νεογνά) με υπεραμμωνιαιμικές κρίσεις, οι οποίες συχνά πυροδοτούνται από καταβολικές καταστάσεις, αυξημένο πρωτεϊνικό φορτίο ή κάποια φάρμακα. Τα περισσότερα συμπτώματα είναι νευρολογικά αλλά μη ειδικά. Θα πρέπει άμεσα να τεθεί υποψία για ανεπάρκεια της συνθετάσης του καρβαμυλίου σε νεογνά με νευρολογικά συμπτώματα ή σε άτομα οποιασδήποτε ηλικίας αν υπάρχει οξεία εγκεφαλοπάθεια.
Συχνά επίσης εμφανίζονται ηπατικές-γαστρεντερικές ή και οι μη ειδικές ψυχιατρικές εκδηλώσεις
Οι διαταραχές του κύκλου ουρίας είναι ενδογενείς διαταραχές της αποτοξίνωσης της αμμωνίας και οφείλονται σε βλάβες που αφορούν τους καταλύτες του κύκλου Krebs-Henseleit (πέντε κύρια ένζυμα, ένας ενζυμικός ενεργοποιητής και ένας
μιτοχονδριακός αντιμεταφορέας ορνιθίνης / κιτρουλλίνης). Η εκτιμώμενη επίπτωση είναι 1 στις 8.000. Η υπεραμμωνιαιμία εμφανίζεται στους ασθενείς είτε λίγο μετά τη γέννηση (50%) ή αργότερα, σε οποιαδήποτε ηλικία και μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο ή σοβαρή νευρολογική αναπηρία σε πολλούς επιζήσαντες. Παρά την ύπαρξη αποτελεσματικής αντιμετώπισης η πρόγνωση παραμένει πτωχή. Αυτό πιθανόν να οφείλεται σε υποδιάγνωση ή καθυστέρηση της διάγνωσης εξαιτίας της μη ειδικής κλινικής εικόνας και της ανεπαρκούς ευαισθητοποίησης των επαγγελματίων υγείας λόγω της σπανιότητας των νοσημάτων. (4)
Θεραπεία:
- Περιορισμός των πρωτεϊνών της δίαιτας, λήψη κετοξέων.
Σύνηθως ο ασθενής καταναλώνει την ημερίσια αποδεκτή πρόσληψη πρωτείνης.Σε περιόδους όμως ή σε ξαφνική αύξηση τιμών αφαιρούνται από το διαιτολόγιο οι πρωτείνες.Σε πολλές τέτοιες περιπτώσεις θα χορηγήσουμε ελέυθερα αμινοξέα.
- Απομάκρυνση της αμμωνίας με την χορήγηση ενώσεων που αντιδρούν με
αμινοξέα και εκκρίνονται στα ούρα.
- Αντικατάσταση των ενδιαμέσων του κύκλου.
4.Διατήρηση Θετικού ισοζυγίου αζώτου.
Η ανεπάρκεια της συνθετάσης του φωσφορικού καρβαμυλίου αντιμετωπίζεται με την χορήγηση βενζοϊκού οξέος και φαινυλοξικού οξέος σε συδυασμό με την ελάττωση της πρόσληψης πρωτεϊνών. Τα οξέα αντιδρούν με αμινοξέα και τα προϊόντα εκκρίνονται αντικαθιστώντας την ουρία στην απομάκρυνση των αμινομάδων. (5) (6) (7)
Η άμεση θεραπεία λοιπόν και η διαιτιτική παρέμβαση είναι απολύτως αναγκαίες γιατι:
Οι υψηλές συγκεντρώσεις NH4+είναι τοξικές,και,
κυρίως προκαλούν εγκεφαλική βλάβη (κώμα), λόγω εξάντλησης
του α-κετογλουταρικού από τον κύκλο του Krebs, έλλειψη ATP,
εξάντληση νευροδιαβιβαστών.
Η σύνθεση της ουρίας είναι ο μοναδικός τρόπος απέκκρισης της περίσσειας NH4+ (στα ουριοτελικά ζώα).
ΣΥΜΕΡΑΣΜΑΤΑ
Σε περίπτωση βλάβης του κύκλου από ανεπάρκεια της συνθετάσης του φωσφορικού καρβαμυλίου η κιτρουλίνη και το αργινοηλεκτρικό δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν πια για την απομάκρυνση του αζώτου. Συσσώρευση γλυκίνης (μεταφορά αζώτου στο ήπαρ) και γλουταμίνης.
Δεν υπάρχουν συγκεκριμένες διατροφικές συστάσεις για τις διαταραχές του κύκλου της ουρίας και για την ανεπάρκεια της συνθετάσης του φωσφορικού καρβαμυλίου. Επομένως σε παρόμοια παθολογικά περιστατικά, χρησιμοποιούμε διαφορετική τεχνική αντιμετώπισης στη διατροφική υποστήριξη και θεραπεία.
Ενθαρυντικό είναι ίσως ότι με τη μοριακή γενετική ανάλυση να καταφέρουμε στα επόμενα χρόνια να αντιμετωπίσουμε τις διαταραχές του κύκλου της ουρίας.
Bibliography
- Marc Yudkoff. [Ηλεκτρονικό] 1999. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK27982/.
- [Ηλεκτρονικό] 2015. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26059772.
- Allen B. Rawitch. [Ηλεκτρονικό] http://doctorlib.info/medical/biochemistry/21.html.
- Johannes Häberle,. [Ηλεκτρονικό] 2012. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3488504/.
- Adam S. [Ηλεκτρονικό] 2013. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24113687.
- [Ηλεκτρονικό] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22594780.
- Boneh A. [Ηλεκτρονικό] 2014. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24857408.